단백질-약물 복합체의 신생표면을 표적하는 딥러닝 기반 설계 도구

한줄 요약

단백질-리간드 복합체의 신생표면을 표적하는 단백질을 설계하는 딥러닝 기반 방법을 제시하고, 실험적으로 검증했다.

풀어야 하는 문제

단백질-리간드 상호작용에 의해 생성되는 신생표면(neosurface)을 인식하는 새로운 단백질을 설계하는 것은 기존 컴퓨터 설계 방법으로는 매우 어려운 과제였다. 이러한 화학적으로 유도된 단백질 상호작용은 분자 접착제(molecular glue)나 세포 기반 치료제 등 새로운 치료 양식 개발에 핵심적이다.

접근 방법

저자들은 기하학적 딥러닝(geometric deep learning)을 기반으로 분자 표면 표현을 학습하는 방법을 활용했다. 단백질-리간드 복합체의 표면 특징을 학습한 후, 해당 신생표면에 결합할 수 있는 단백질을 설계했다. 세 가지 약물-단백질 복합체(Bcl2-venetoclax, DB3-progesterone, PDF1-actinonin)를 대상으로 실험적 검증을 수행했다.

결과·기여

설계된 결합체들은 높은 친화도와 정확한 특이성을 보였으며, 돌연변이 및 구조 분석을 통해 검증되었다. 특히, 기존에 단백질에만 훈련된 표면 지문(surface fingerprints)이 소분자에 의해 유도된 신생표면에도 적용될 수 있음을 보여주어, 다른 딥러닝 접근법에서는 보기 드문 일반화 능력을 입증했다. 이 방법은 약물 제어 세포 기반 치료제 등 새로운 치료 양식 개발에 기여할 수 있다.